Autisme et anomalies cérébrales

Les pistes de recherche.


Des facteurs génétiques

La piste génétique se confirme de jour en jour. Le frère ou la sοeur d’un autiste a quarante-cinq fois plus de risques de présenter le trouble qu’un enfant de la population générale. Les études de jumeaux ont régulièrement montré une concordance significative chez les jumeaux monozygotes (un vrai jumeau a 60 à 90% de risques de partager l’autisme de son frère ou de sa sœur) et très peu chez les dizygotes(un faux jumeau a 6% de risques de partager le handicap). Par ailleurs, l’autisme est relativement souvent associé à d’autres maladies génétiques (sclérose tubéreuse de Bourneville –maladie qui touche une personne sur 7 000 et se manifeste par l’apparition de tumeurs ;les gènes responsables, appelés TSC1 et TSC2 ont été identifiés en 1993 et 1997 -, syndrome de Rett (une fille sur 10 à 15 000, etc.) ou des anomalies chromosomiques comme le syndrome de l’Χ fragile. L’Association britannique de lutte contre la sclérose tubéreuse (Ann Hunt) a réussi à réunir 400 000 livres pour un essai clinique : une molécule, la rapamycine, isoléee dans un champignon d’un échantillon du sol de l’île de Pâques dans les années 70 et utilisée pour prévenir les rejets en cas de greffe d’organes, pourrait jouer un rôle réparateur.

a) L’altération de certains gènes

en cours d’exploration (on n’en est guère qu’à repérer des « régions » de gènes potentiellement liés à l’autisme), provoquerait un dysfonctionnement dans la formation des synapses. Une vingtaine de gènes, disséminés sur plusieurs chromosomes seraient en jeu. Les plus récemment identifiés se situent sur le chromosome X. Deux gènes mutants de la famille des neuroligines, HNL4 et HNL3 ont été mis en évidence dans un laboratoire de l’INSERM, partenaire de l’université suédoise de Göteborg. Ces deux gènes codent pour des protéines d’adhésion cellulaire qui participent de la formation des synapses, ces fils qui assurent la communication entre les neurones. L’effet délétère de ces mutations sur la fonction des neuroligines a été confimé car ces mutations entraînent un problème de transport de la protéine à la membrane, modifient l’interaction avec les neurexines et suppriment la propriété des neuroligines d’initier la synaptogenèse.

En 2003, le généticien français Thomas Bourgeron avait déjà montré dans une recherche sur les familles avec plusieurs enfants autistes que les mutations dans les deux gènes NLGN3 et NLGN4X ont entraîné un arrêt complet de la fonction des gènes et ont déclenché l’autisme chez les patients affectés. Ils sont responsables de la création de deux protéines, neuroligine-3 et neuroligine-4, qui sont considérées comme jouant un rôle important dans la structure des contacts entre les cellules nerveuses. Les scientifiques pensent que ce processus pourrait être perturbé si les cellules nerveuses ne disposent pas de neuroligines.

Nils Brose et Frederique Varoqueaux, neuroscientifiques à l’institut de Médecine Expérimentale Max Planck à Göttingen, en collaboration avec leurs collègues Weiqi Zhang et Thomas Südhof travaillaient déjà sur les neuroligines depuis dix ans - mais chez les souris et non chez l’homme et avaient créé des souris mutantes qui, en termes fonctionnels, portaient les mêmes mutations que celles qui se produisent chez les patients autistes et manquaient également soit de neuroligine-3 soit neuroligine-4. Les chercheurs étaient en possession du premier modèle animal génétique de l’autisme.

Ces investigations prouvent que les neuroligines règlent la maturation des synapses. Elles s’assurent qu’il y a sufisamment de protéines réceptrices sur la membrane synaptique de la cellule de réception.

Ce qui était à l’origine un pur projet de recherche fondamentale a acquis une pertinence médicale. « Ce que nous voyons chez nos animaux mutants en déficit de neuroligine est une forme plus intense du défaut de fonctionnement qui se produit dans le cerveau des personnes autistes, » dit Brose. « Je pense que l’autisme est une maladie des synapses, une synaptopathie. »
D’un point de vue génétique, les scientifiques de Göttingen disposent du meilleur modèle animal connu pour l’autisme dans le monde entier. Cependant, il y a une limite : très peu de cas d’autismes sont provoqués par des mutations de neuroligine et, à de rares exceptions, personne ne sait quels sont les défauts génétiques des nombreuses personnes atteintes d’autres formes d’autisme.

Le syndrome de la délétion 22q13 est caractérisé par une hypotonie néonatale, un retard global de développement, un grave retard dans l’acquisition de la parole, des caractéristiques dysmorphiques mineures de la face, des mains et des pieds et un comportement proche de l’autisme. Une équipe italienne a mis en évidence chez deux patients non-apparentés, le gène dans lequel intervient le point de cassure de cette micro-délétion du bras long du chromosome 22. Ce gène, SHANK3, code pour une protéine qui interagit avec des protéines de structure et des récepteurs situés dans la membrane post-synaptique. SHANK3 jouerait ainsi un rôle important dans la circulation des signaux post-synaptiques, mais également dans la formation et la plasticité des synapses.


Il convient d’être extrêmement prudent sur l’interprétation de ces pistes génétiques tant les résultats sont aléatoires et fragmentaires (voir la réaction d’un parent sur le forum autisme@yahoogroupes.fr : "A la suite de la première publication de l’équipe de Thomas Bourgeron sur les neuroligines, d’autres équipes, dont une française, ont recherché cette anomalie sur leurs collections génétiques (voir ci-dessous) . Soit la fréquence était extrêment faible, soit elle était nulle. L’équipe française a même trouvé que l’anomalie n’était pas vraiment associée spécifiquement à l’autisme en tant que tel mais à la déficience mentale. Il est possible que pour le gène SHANK3 l’association ne soit pas très spécifique non plus. Cela permet de relativiser l’importance de l’étude. On devrait certes se réjouir de toutes les études qui sont faites en matière d’autisme mais je pense que les parents et leurs associations devraient commencer à porter un regard plus attentif à la façon dont la stratégie de recherche se décide et la façon dont l’information est délivrée. A voir la multitude d’études fragmentaires qui partent dans tous les sens on se demande parfois s’il y a un minimum de réflexion collective ou d’effort de cohérence.

Dans cet ordre d’idées la tendance actuelle à remettre sur le devant de la scène les facteurs épigénétiques et l’environnement utérin est loin d’être innocente. Les données ne sont pas nouvelles ni même surprenantes et sont mêmes intéressantes mais on peut trouver dans ces études de quoi chercher à valider des thèses que les parents ont rejetées mais qui n’ont pas disparu pour autant.
Contrairement à ce que l’on pouvait penser, la génétique peut être (au moins partiellement) soluble dans la psychanalyse."