Autisme et anomalies cérébrales.

b) L’âge du père ?

Les hommes qui deviennent père après 40 ans ont plus de risque d’avoir un enfant autiste que les pères plus jeunes, selon des chercheurs américains et israéliens dont les travaux publiés dans le dernier numéro de la revue "Archives of General Psychiatry" tendent à confirmer l’origine au moins en partie génétique de cette maladie mentale.
Leur étude concerne 130.000 juifs israéliens nés dans les années 80. Ceux nés de pères d’âge mûr avaient presque six fois plus de risque de souffrir d’un autisme ou de troubles apparentés que ceux nés d’hommes âgés de moins de 30 ans, et un risque plus d’une fois et demi supérieur à ceux nés de pères de 30 à 39 ans.
Les spécialistes de l’autisme se sont dits intrigués, sans pour autant juger ces résultats définitifs. Les auteurs ont souligné qu’ils devaient être évalués à plus large échelle, pour voir notamment s’ils pouvaient être confirmés au sein d’autres populations.


c) Reeline

Tout pourrait donc se jouer lors des premiers stades de la vie, au moment de l’édification du système nerveux central de l’individu. Dans cette période éminemment cruciale, 100 milliards de neurones migrent et s’organisent selon des minicolonnes d’unités verticales d’un millier de neurones. L’un des chefs d’orchestre de cette organisation est la reeline, une protéine codée par le chromosome 7. Il a été démontré, sur des modèles animaux, qu’une reeline défectueuse provoquait des troubles profonds de la migration. Et tout récemment, l’autopsie de neuf cerveaux d’autistes, menée par Manuel Casanova du Medical College of Georgia (Augusta, Εtats-Unis) a révélé des minicοlonnes verticales de leurs neurones plus nombreuses et plus petites que la normale.

d) Maladie mitochondriale

Une étude faite à l’Université de Coimbra est très intéressante montre un pourcentage final de 7,2% d’une population autiste atteinte de maladies mitochondriales . Une minorité de cas d’autisme a été associée à plusieurs et différents états organiques, incluant le déficit bioénergétique du métabolisme. Sur une population base de l’étude on a observé les associations d’états médicaux dans un groupe de 120 enfants autistes (d’un âge allant de 11 ans et 5 mois à 14 ans et 4 mois, donc une moyenne de 12 ans et 11 mois, ratio masculin/féminin de 2,9/1). Le diagnostic des enfants a été opéré sur la base des critères du DSM, de l’ "Autism diagnostic Interview" et du "Childhood Autism Rating Scale" (échelle d’évaluation). 76% de ces enfants présentaient un autisme typique, 24% un autisme atypique. Le niveau cognitif fonctionnel déterminé avec l’échelle de Griffiths et l’échelle d’intelligence de Wechsler se situait à des niveaux normaux pour 17% des cas. On notait la présence d’épilepsie chez 19 patients. Les niveaux de lacatates sanguins ont été mesurés sur 69 enfants et chez 14 d’entre eux nous avons trouvé une hyperlactacidémie. Cinq des 14 patients étudiés ont été définitivement classés comme atteints d’une maladie mitochondriale de la chaîne respiratoire, suggérant en cela que cela pourrait être une des maladies les plus courantes associées à l’autisme (5 sur 69 soit 7,2%) et nécessite de futures investigations." Les mitochondries possèdent leur propre ADN... ce qui veut tout dire de la complexité de la recherche. Les mitochondries (organites intra cellulaires) produisent, grâce à des enzymes, l’énergie cellulaire indispensable à la vie. Un déficit d’une de ces enzymes peut déclencher une maladie mitochondriale. Ce sont des maladies génétiques rares qui touchent les adultes comme les enfants. Leur diagnostic est difficile à établir car les atteintes sont généralement pluri-tissulaires et d’évolution imprévisible. Les traitements sont symptomatiques, c’est à dire qu’ils corrigent les symptômes mais ne guérissent pas la maladie. Il n’existe aucun traitement contre les ravages de ces maladies. Des pistes à visée thérapeutiques sont toutefois explorées. Et certains gènes commencent à être identifiés.

e) Autisme et cerveau masculin

Enfin le fait qu’il y ait à peu près quatre garçons autistes pour une fille a intrigué les chercheurs : un britannique, spécialiste de l’autisme de haut niveau à l’université de Cambridge a mis au jour les circuits de l’empathie dans le cerveau de certains de ses patients, ce qui lui permet de déboucher sur une théorie originale : l’autisme serait le résultat d’un cerveau trop masculinisé ! Un excès de testostérone, la principale hormone mâle, pourrait stimuler exagérément, chez le foetus, le développement de son hémisphère droit au détriment de son gauche. Or, ce dernier est le plus sollicité dans les relations sociales et le langage. Pour schématiser à grands traits, le cerveau des femmes serait davantage « câblé » pour l’empathie, celui des hommes ayant de meilleures dispositions analytiques.

L’autisme serait ainsi le résultat d’une version extrême du cerveau masculin.

Les apports de l’imagerie cérébrale


Pour autant, si l’origine neurobiologique du syndrome ne fait plus aucun doute, l’autisme ne provoque pas de lésion cérébrale grave, et, jusqu’à très récemment, aucune anomalie majeure n’avait pu être mise en évidence chez des patients. Il a fallu attendre l’avènement de techniques d’imagerie sophistiquées comme la tomographie par émissions de positons (ΤΕΡ) qui consiste à identifier et quantifier différents éléments du métabolisme cérébral au moyen de certains isotopes produits par un cyclotron - ces isotopes, ajoutés à des molécules sont ensuite injectés - , ou l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), pour commencer à y voir plus clair. Une vingtaine de laboratoires aux Etats-Unis et en Europe se sont spécialisés dans l’analyse neuroradiologique des phénomènes psychiatriques.

Le ΤΕΡ a ainsi permis à Monica Zilbovicius, médecin psychiatre au service hospitalier Frédéric-Joliot à Orsay (Inserm/CEA), d’observer le débit sanguin cérébral de cerveaux d’autistes et la diminution de ce débit au niveau des deux lobes temporaux ; on a pu repérer aussi un déficit d’activation de certaines zones qui traitent les informations visuelles et auditives, le contrôle de la direction du regard et de la reconnaissance du visage : ce sont des pistes de recherche très intéressantes qui mettent en avant la possibilité d’un trouble de la maturation du cerveau durant la grossesse et les premiers mois de la vie de l’enfant.
Une équipe de psychiatres et de neurologues français a annoncé, dans le numéro du mois d’août 2004 du mensuel Nature Neuroscience, la découverte d’une importante anomalie dans le fonctionnement cérébral des personnes autistes. Selon ces chercheurs, soutenus financièrement par la Fondation de France ainsi que par le "mécénat autisme" de la Fondation France Télécom et dirigés par le docteur Monica Zilbovicius (service hospitalier Frédéric-Joliot de l’Inserm-CEA, service hospitalier Frédéric-Joliot, à Orsay, dans l’Essonne), les autistes seraient incapables de reconnaître la voix humaine. C’est pour préciser les bases cérébrales de ce phénomène que les chercheurs de l’équipe Inserm-CEA ont étudié, via la technique de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle, comment le cerveau des autistes adultes - âgés en moyenne de 25 ans - pouvait percevoir la voix humaine par rapport à d’autres sons. Ils ont ainsi examiné l’activité cérébrale de cinq malades et l’ont comparée à celle de huit volontaires sains.

L’activité cérébrale a été enregistrée alors que l’on diffusait des séquences sonores alternant des voix humaines (paroles, cris, rires, pleurs, chants) et d’autres types de sons non vocaux (cris d’animaux, bruits de cloches, d’instruments de musique, de moteurs d’automobiles...). Les résultats obtenus mettent en évidence, chez les autistes, une absence d’activation de l’aire cérébrale située dans la région temporale supérieure, spécifique de la perception de la voix : aucune activation cérébrale spécifique d’une reconnaissance de la voix humaine n’a pu être mise en évidence chez eux. Interrogés sur ce qu’ils avaient entendu pendant l’examen, ils ne rapportent que 8,5 % de sons vocaux.

De précédentes études dans le domaine visuel, en IRM fonctionnelle, avaient déjà révélé une absence d’activation de l’aire spécialisée dans la reconnaissance des visages. Cette étude sur la voix, stimulus auditif riche en informations sur l’identité et l’état émotionnel de l’interlocuteur, met cette fois en évidence un trouble de la perception dans le domaine auditif. Ces études ont l’intérêt de pouvoir se croiser avec les recherches menées dans les thérapies cognitives : l’incapacité d’un autiste à se mettre à la place d’un autre être humain pour entrer en interaction avec lui aurait ainsi une origine neuro-biologique. Toutes les recherches qui permettent de combiner les approches sont pertinentes et prometteuses.

La mise en évidence de ces déficits perceptifs pourrait rapidement permettre en effet l’élaboration de stratégies de rééducation des régions cérébrales spécialisées dans les informations vocales et faciales. D’ores et déjà, les spécialistes soulignent la nécessité de dépister au plus tôt les premiers signes qui peuvent laisser penser à l’existence d’anomalies du développement cérébral. C’est ainsi que, avant même la fin de la première année, l’absence de l’usage du doigt ou de la main pour désigner des objets peut constituer le symptôme précoce d’un processus évolutif qui, si rien n’est entrepris, conduira à l’installation d’un autisme irréversible. On ne peut alors que regretter le diagnostic souvent tardif, en France, vers 3-4 ans de l’autisme.

Une nouvelle recherche américaine du Centre de l’Autisme de l’université de Washington apporte des informations nouvelles sur le fonctionnement du cerveau des autistes :




Les aires cérébrales ne communiquent pas efficacement chez les adultes avec autisme. C’est la première étude qui a mesuré l’activité neurale en employant l’électroencéphalographie à haute résolution (EEG) pour examiner les connexions du cortex cérébral, la partie du cerveau qui gère les processus cognitifs supérieurs. Les sur et sous-abondance de connexions neurales observées suggèrent une communication inefficace et erratique dans le cerveau des personnes avec autisme et peuvent expliquer certains déficits des personnes ayant ce trouble.
Le chercheur à l’origine de l’étude croit que les modèles anormaux d’activité cérébrale sont un marqueur biologique potentiel d’autisme et peuvent aider à définir le phénotype, les caractéristiques principales, de l’autisme. Ses collègues pensent que des techniques d’EEG peuvent être employées sur les enfants en bas âge pour permettre la détection précoce de l’autisme, ce qui est essentiel pour intervenir sur ce trouble.

Un pas de plus dans le recherche sur l’autisme : le rôle de l’amygdale

Une étude américaine publiée le 19 juillet dans le Journal of Neuroscience démontre que les personnes souffrant d’autisme ont moins de neurones dans une zone du cerveau, l’amygdale, dont dépendent l’expression des émotions et le comportement social. Le lien entre l’autisme et l’amygdale était déjà pressenti : l’amygdale est une partie du cerveau qui intervient notamment dans le processus de mémorisation des émotions et dans le développement des comportements sociaux. Elle intervient par exemple dans l’apprentissage de la peur. Une étude précédente a montré que l’amygdale s’active lorsqu’il s’agit de deviner les émotions d’autrui en regardant les expressions de son visage. Chez les sujets autistes, l’activation de cette zone n’a pas lieu dans cette situation. En effet, si le lien entre l’autisme et l’amygdale était pressenti, le déficit du nombre de neurones est paradoxal : des études d’imagerie magnétique avaient montré que l’amygdale était sensiblement plus grosse en volume chez les jeunes garçons souffrant d’autisme que les sujets « sains ». Comment comprendre l’origine donc de ce déficit neuronal ? D’origine, acquis pour des raisons inconnues qui provoquent l’autisme ou conséquence de l’autisme : atrophie par non-utilisation ?


Autisme et élagage neuronal

Une autre étude enfin, publiée dans la revue américaine Time, est tout à fait passionnante. Elle s’interroge sur les problèmes des adolescents tout ce qu’il y a de plus ordinaires. Elle a été menée par le Dr Jay Giedd dans le Maryland avec de puissants appareils IRM et a conduit à se demander comment se développait le cerveau de l’adolescent ; en effet, on pensait jusqu’alors que le cerveau, à 12 ans, était mature ; or le Dr Giedd affirme que le développement se poursuit jusqu’à 25 ans. Cette recherche essaie de comprendre les comportements adolescents bien connus : accès de colère, goût du risque, plaisir à dépasser les bornes, attirance immodérée pour le sexe, le rock et les drogues. Les changements structurels du cerveau à l’adolescence pourraient expliquer les schizophrénies et les troubles maniaco-dépressifs qui peuvent conduire au suicide. En dehors des problèmes hormonaux, les chercheurs de cette équipe pensent à une déficience des contrôles cognitifs. Les chercheurs ont été surpris par l’effervescence du cerveau à l’adolescence. En fait, nous avons plus de neurones à la naissance que nous n’en aurons jamais et nous en avons déjà moins que dans notre vie intra-utérine. Chez les êtres humains, la densité de cellules cérébrales est à son maximum entre le troisième et le sixième mois de gestation. Pendant les derniers mois de notre vie embryonnaire, le cerveau subit un nettoyage radical qui élimine les cellules cérébrales superflues.

Or de nombreux spécialistes des neurosciences sont aujourd’hui persuadés que l’autisme est dû à une insuffisance ou à une anomalie de l’élagage des neurones pendant la vie embryonnaire.


L’étude de Giedd a montré qu’une deuxième vague de prolifération et d’élagage neuronal apparaît dans l’enfance et jusqu’à la fin de l’adolescence. Contrairement à la vague pré-natale, elle ne modifie pas le nombre de cellules nerveuses mais leurs points de jonction, les synapses. La dernière zone cérébrale à subir l’élagage neuronal est le cortex préfrontal, siège des fonctions exécutives : prévoir, se fixer des priorités, organiser ses pensées, réprimer ses impulsions, penser les conséquences de ses actes. Chez les adolescents les modifications non terminées expliqueraient les dysfonctionnements en particulier des fonctions exécutives.

Les autistes, eux, n’accèderaient pas à cette deuxième vague ou alors de manière anarchique, par surimpression avec l’élagage déjà anormal de cellules plus archaïques.

Plus généralement, la recherche avance dans les neurosciences au sens large. Un jeune chercheur français, Antoine Lutz, qui travaille actuellement à l’université du Wisconsin, a recruté 8 bouddhistes tibétains pour mesurer leur activité cérébrale avant, pendant et après une phase de méditation. Les premiers résultats (cf Proceedings of the National Academy of Science, 8 novembre 2004) ont permis d’observer une quantité anormalement élevée d’oscillations gamma pendant et après leur pratique spirituelle. Ces fréquences électriques, soupçonnées de constituer un marqueur neurologique du niveau d’attention , sont notamment connues pour leur implication dans la perception visuelle, la mémoire de travail et de l’activité volontaire en général. A terme, ce type de recherche pourrait permettre de mieux comprendre la neuro-plasticité - cet ensemble de mécanismes régulant la modification du système nerveux, tant dans sa configuration que dans son fonctionnement.

Il faut souligner l’existence en France depuis le début de l’année

2004, la constitution, sous la houlette de Jacqueline Nadel, d’un réseau national d’études cognitives et neurocognitives de l’autisme, dont le site est hébergé par le RISC (Réseau Interdisciplinaire de Sciences Cognitives) ; les actes d’une première journée de rencontres ont été publiés sur le site : rendons hommage à cet effort de transparence. Le réseau associe diverses disciplines des neurosciences (la neurobiologie, la neuropsychologie développementale, la psychopathologie développementale, la psychopharmacologie, la génétique…) et des sciences cognitives (les sciences et techniques du langage, l’informatique, la robotique, les technologies des systèmes interactifs virtuels ).




Une dernière hypothèse : un gène lié à l’évolution du cerveau humain


Une recherche belgo-américaine (annonce du 16 août 2006) vient d’aboutir à la découverte de ce qui pourrait être un gène clef de l’évolution du cerveau humain. Ce travail permet d’ouvrir de nouvelles perspectives notamment en médecine et en biologie. Ce gène clef, appelé HAR1 (Human Accelerated Region 1), a été découvert initialement par des méthodes de comparaison des génomes de l’homme, du chimpanzé et des rongeurs, visant à identifier les portions de notre génome qui ont évolué le plus rapidement depuis la divergence entre l’espèce humaine et ces autres espèces, il y a plusieurs millions d’années. Le gène HAR1 ne permet pas la production de protéines (qui remplissent des fonctions très diverses dans notre organisme), mais bien la production d’un ARN à la structure élaborée. L’ARN, qui du point de vue de sa structure moléculaire est similaire à l’ADN, se distingue par son rôle essentiel de messager de l’information génétique. L’ARN est un intermédiaire-convoyeur entre l’ADN et les structures cellulaires, chargées de la production des protéines. Du fait de l’évolution très accélérée de HAR1 dans la lignée humaine, cet ARN a acquis une structure unique, propre à l’homme. Qui plus est, HAR1 serait particulièrement actif dans le cortex cérébral en développement, au sein de cellules très spécialisées, les neurones de Cajal-Retzius, qui jouent un rôle primordial dans le développement harmonieux du cortex cérébral. Ces découvertes permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives quant à plusieurs aspects importants de médecine et de biologie. En effet, il est possible que les mutations de HAR1 puissent entraîner des anomalies du cortex cérébral, associées à des retards mentaux et des épilepsies, et des anomalies du développement des fonctions cérébrales supérieures propres à certaines affections neuropsychiatriques, comme la schizophrénie ou l’autisme. Le travail est une collaboration entre des chercheurs belges (groupe de Pierre Vanderhaegen, chercheurs FNRS à l’IRIBHM, Université Libre de Bruxelles) et américains (groupe de David Haussler, Université de Santa Cruz). Les résultats sont publiés dans la revue "Nature".



Pour le moment, on peut synthétiser ainsi :

On considère actuellement que 3 à 50 gènes pourraient être impliqués dans la physiopathologie du trouble autistique. Cela ne signifie pas que chez un même sujet autiste les gènes évoqués devraient tous être porteurs des anomalies (mutations) que les études génétiques auraient pu identifier ; on suppose simplement que la présence diversement combinée de certains de ces gènes sous certaines de leurs présentations suffirait à atteindre le seuil d’apparition de la maladie autistique. Chaque gène en soi aurait un faible poids dans l’installation du trouble, ce qui explique probablement qu’à ce jour il n’ait pas été détecté avec certitude de gènes très liés à l’autisme.

Néanmoins 3 gènes sembleraient avoir une influence dans le trouble autistique. Il s’agit :

- du gène du récepteur au GABA (Acide Gamma Aminobutyrique), gène porté par le chromosome 15 dans la même région 15q11-13 que celle impliquée dans les syndromes de Willi-Prader et d’Angelman qui sont à l’origine de retards mentaux associés dans certains cas au trouble autistique

- du gène du transporteur de la sérotonine (5HT), porté sur le chromosome 17

- et des gènes codant pour la neuroligine portés sur le chromosome X.

Ces gènes codent pour des protéines qui ont un grand intérêt fonctionnel dans le cerveau :

- Le GABA et la 5HT sont deux neurotransmetteurs, c’est-à-dire des molécules chargées d’assurer la transmission des informations entre structures cérébrales et potentiellement porteuses d’altérations dans le trouble autistique.

- La neuroligine est une protéine qui sert à la mise en place au cours du développement des sites de connexion entre neurones, les synapses

Au total, le trouble autistique pourrait être la résultante :

- d’un terrain génétique de prédisposition ou de vulnérabilité

- et de facteurs de l’environnement de nature très variée (toxique, infectieuse, métabolique, obstétricale, psychologique), avec lesquels le foetus ou le nourrisson après sa naissance auraient pu être mis en présence et qui compromettraient ultérieurement la mise en place et le développement de structures cérébrales ou des réseaux fonctionnels destinés à en assurer le fonctionnement harmonieux

2- Dysfonctionnements neuropsychologiques

Trois hypothèses neuropsychologiques ont été proposées.

La première hypothèse évoque un déficit primaire de la théorie de l’esprit (Theory of Mind). Le concept de théorie de l’esprit a été introduit en neuropsychologie pour rendre compte de la capacité d’un individu à se représenter, à inférer, à soi et aux autres, des états mentaux non observables tels que désirs, intentions et croyances et à adapter ses réactions en fonction de ces états mentaux.

Le déficit de cette capacité chez le sujet autiste serait rattaché à un dysfonctionnement de l’amygdale, structure située à la face interne du lobe temporal et dévolue au contrôle des émotions, de l’agressivité, aux processus de mémoire et d’apprentissage.

La deuxième hypothèse postule un déficit des fonctions exécutives qui sont des processus cognitifs supérieurs contrôlés par les lobes frontaux. Les sujets autistes partagent avec les patients neurologiques, porteurs de lésions acquises du lobe frontal, certaines particularités :

- le manque d’initiatives pour communiquer,

- l’incapacité à développer des plans ou des stratégies pour s’adapter à un environnement qui change

- la difficulté à maintenir leur attention

- l’absence de corrections des erreurs commises au cours de l’exécution d’une performance, ce qui aboutit à des persévérations et des comportements ritualisés.

La troisième hypothèse neuropsychologique postule une faiblesse de la cohérence centrale. Les sujets normaux traitent toute information sensorielle de façon globale pour dégager la forme générale d’un objet. C’est ce qu’on appelle la cohérence centrale. Les sujets autistes passent au contraire par un traitement analytique des détails des stimuli, ce qui correspond à des processus perceptifs plus archaïques, de plus bas niveau dans le développement des fonctions mentales.

3 Dysfonctionnement des lobes temporaux

L’hypothèse d’un dysfonctionnement des lobes temporaux trouve écho dans les résultats d’explorations cérébrales dites fonctionnelles (SPECT, PET, ou IRM fonctionnelle(IRMf)). Ces méthodes sont destinées à examiner le fonctionnement du cerveau au repos ou après activation par une tâche cognitive ou un stimulus sensoriel. Chez les sujets autistes, elles mettent en évidence à des degrés divers des anomalies dans le traitement des informations, auditives ou visuelles, par les lobes temporaux. On peut suspecter que ces anomalies de traitement retentissent sur le développement

1- du langage

2- et des fonctions cognitives, nécessaires à la perception des composantes sociales des informations reçues et à la compréhension de l’environnement qui en découle.

Deux études récentes en IRMf étayent de façon assez convaincante cette hypothèse de dysfonctionnement temporal :

1- Dans une tâche de discrimination des visages chez des sujets autistes adultes, la région corticale (gyrus fusiforme), située à la face interne du lobe temporal et normalement spécialisée dans le traitement des visages, n’est pas activée. Le gyrus temporal inférieur, normalement dévolu chez le sujet sain au traitement visuel des objets, est quant à lui activé.

2- De même une autre étude utilisant cette fois une tâche de discrimination entre des sons vocaux et des sons non vocaux (bruits environnementaux divers mais sans rapport avec la voix humaine), montre que les sons non vocaux chez les 5 sujets autistes adultes étudiés activent au sein du lobe temporal le cortex primaire auditif droit comme chez les sujets sains mais que l’écoute de sons vocaux n’induit pas l’activation du Sulcus temporal Supérieur, région des lobes temporaux spécialisée dans la perception de la voix humaine et constituant un homologue du gyrus fusiforme pour la perception des visages. Il semblerait donc que les stimulations auditives ou visuelles comportant une composante sociale ou relationnelle échouent à activer chez les sujets autistes les zones normalement mises en jeu chez les sujets non autistes.

En conclusion le trouble autistique reste une énigme dont les études de recherche ne sont pas encore parvenues à décrypter les différentes pièces pour en élucider tant les causes que les perturbations résultantes du fonctionnement cérébral.

On peut toutefois espérer que les données préliminaires obtenues en neuropsychologie, génétique, biochimie ou imagerie cérébrale aideront dans les années à venir à définir des sous-groupes d’études plus homogènes de sujets autistes, en fournissant d’autres dimensions que le seul concept nosographique trop large de trouble autistique. Des résultats plus démonstratifs et reproductibles en sont escomptés.